Protein targeting

蛋白质靶向（或称蛋白质分选）是细胞将蛋白质运送到正确位置的机制——无论是细胞器内部、膜上还是细胞外。蛋白质本身携带了完成这一递送所需的指令。分选正确至关重要；其错误或失败与多种疾病相关。

蛋白质自身包含靶向信息的观点于1970年提出，当时Günter Blobel通过实验研究蛋白质如何跨膜运输。基于George Palade的早期工作——该工作表明胞质溶胶中的游离核糖体合成非分泌蛋白，而结合在内质网上的核糖体则合成分泌蛋白和靶向蛋白——Blobel挑战了当时认为差异在于核糖体本身的普遍观点。他提出，是蛋白质自身的特征指导了这一过程。他是正确的：许多蛋白质的一端有一段短氨基酸序列——通常为13到36个残基——像邮政编码一样指定蛋白质的目的地。Blobel将这些序列称为信号肽（或信号序列），并因此发现获得了1999年诺贝尔生理学奖。

信号肽被细胞的运输机制识别，引导蛋白质到达细胞内外的特定位置。尽管没有通用的序列，但许多信号肽具有三部分结构：靠近N端的带正电荷的亲水区域；中间10到15个疏水氨基酸；以及靠近C端的略带极性区域，通常在切割位点附近有带小侧链的氨基酸。一旦蛋白质到达目的地，信号肽酶通常会切除信号肽，因此大多数成熟蛋白质不含信号肽。大多数信号肽位于N端，但在过氧化物酶体中，靶向序列位于C端。此外还有信号斑块——在蛋白质一级序列中不连续，但在蛋白质折叠时聚集在一起形成功能性靶向信号的氨基酸基团。与信号肽不同，信号斑块在分选后不会被切除。除了这些内在信号外，糖基化等修饰也能引导蛋白质到特定位置。

由于核糖体在胞质溶胶中合成蛋白质，任何分泌或靶向特定细胞器的蛋白质都必须跨膜运输。这种转运可以在蛋白质仍在合成时（共翻译转运）或完全合成后（翻译后转运）进行。

大多数分泌蛋白和膜结合蛋白使用共翻译转运，最终定位于内质网、高尔基体或内体的蛋白质也是如此。该过程在蛋白质合成期间开始：信号识别颗粒捕获新生蛋白质N端的信号肽。这种结合会暂时暂停合成，同时核糖体-蛋白质复合体被运送到内质网膜（真核生物）或质膜（原核生物）上的信号识别颗粒受体处。在那里，新生蛋白质被送入称为易位子的通道——真核生物中由Sec61复合体构成，原核生物中由同源的SecYEG复合体构成。对于分泌蛋白和I型跨膜蛋白，信号序列在进入内质网或质膜后立即被信号肽酶切除。对于II型膜蛋白和一些多次跨膜蛋白，信号序列不被切除，称为信号锚定序列。在内质网内部，分子伴侣保护新生蛋白质免受拥挤环境的影响，为其正确折叠提供时间。折叠后，蛋白质可能被修饰（例如通过糖基化），然后被运送到高尔基体进行进一步加工，最终通过滞留机制发送到目标细胞器或保留在内质网中。

跨膜蛋白——通常是受体——一次或多次穿过膜。它们通过易位子插入，直到终止转移序列（也称为膜锚或信号锚定序列）停止该过程。这些复杂蛋白质通常用与分泌蛋白相同的模型来解释，但许多多次跨膜蛋白具有不完全符合该模型的特征。例如，七次跨膜的G蛋白偶联受体（约占人类基因的5%）大多缺乏N端信号序列。相反，它们的第一个跨膜结构域充当初始信号，将其靶向内质网膜，并导致蛋白质的N端进入内质网腔。这在实验室中用视蛋白进行的实验中得到证实。