Protein folding

As proteínas são construídas como longas cadeias lineares de aminoácidos nos ribossomos. Por meio de um processo físico chamado dobramento de proteínas, essas espirais aleatórias e instáveis se transformam em uma forma tridimensional específica e ordenada. Essa forma final é o que torna a proteína biologicamente ativa e capaz de realizar sua função.

O dobramento geralmente começa enquanto a proteína ainda está sendo montada. Os aminoácidos na cadeia interagem entre si, e sua sequência exata — a estrutura primária da proteína — determina a forma final e bem definida, conhecida como estado nativo. Embora a estrutura tridimensional correta seja crucial para a função, algumas partes de uma proteína funcional podem permanecer desdobradas, mostrando que a dinâmica das proteínas é importante. Se uma proteína não se dobra em seu estado nativo, ela geralmente se torna inativa.

Em alguns casos, proteínas mal dobradas podem assumir uma função modificada ou até tóxica. Várias doenças neurodegenerativas e outras são consideradas decorrentes do acúmulo de fibrilas amiloides criadas por proteínas mal dobradas; as formas infecciosas destas são chamadas de príons. Muitas alergias surgem quando o sistema imunológico identifica erroneamente proteínas dobradas incorretamente, pois não produziu anticorpos para essas estruturas específicas.

A desnaturação é o processo pelo qual uma proteína dobrada se desdobra. Isso ocorre durante o cozimento, queimaduras e em doenças relacionadas a proteínas. Qualquer estrutura remanescente no estado desdobrado pode atuar como um sítio de iniciação do dobramento, guiando a proteína de volta à sua forma. O tempo necessário para o dobramento varia muito.

Fora de uma célula, as proteínas mais lentas podem levar minutos ou horas, principalmente devido à isomerização da prolina, e passam por vários estados intermediários — como pontos de verificação — antes de terminar. Em contraste, proteínas muito pequenas, compostas por até cerca de cem aminoácidos, geralmente se dobram em uma única etapa, normalmente em milissegundos. As reações de dobramento mais rápidas conhecidas terminam em apenas alguns microssegundos.

A velocidade de dobramento de uma proteína depende de seu tamanho, ordem de contato e topologia de circuito. Desde o final da década de 1960, compreender e simular o dobramento de proteínas tem sido um grande desafio para a biologia computacional.

A estrutura primária — a sequência linear de aminoácidos — determina a conformação nativa. Quais aminoácidos específicos aparecem e onde eles se situam na cadeia decidem quais partes se dobram juntas para formar a forma tridimensional. A sequência é mais importante do que a composição geral. Ainda assim, o ponto chave é que a sequência de aminoácidos contém toda a informação necessária para especificar tanto a estrutura final quanto o caminho para chegar lá. Dito isso, sequências quase idênticas nem sempre se dobram da mesma forma; fatores ambientais podem fazer com que proteínas semelhantes se dobrem de maneira diferente.

O primeiro passo no dobramento é a formação de estruturas secundárias, como hélices alfa e folhas beta. Estas se dobram rapidamente porque são estabilizadas por ligações de hidrogênio intramoleculares, descritas pela primeira vez por Linus Pauling. Nas hélices alfa, o esqueleto forma ligações de hidrogênio em uma forma espiralada. Nas folhas beta pregueadas, o esqueleto se dobra sobre si mesmo para formar ligações de hidrogênio entre o hidrogênio da amida e o oxigênio da carbonila da ligação peptídica. Existem folhas beta antiparalelas e paralelas; a forma antiparalela tem ligações de hidrogênio mais fortes porque elas se formam em um ângulo ideal de 180 graus, ao contrário das ligações inclinadas nas folhas paralelas.

As hélices alfa e as folhas beta são frequentemente anfipáticas — possuem partes hidrofílicas e hidrofóbicas. Isso ajuda a formar a estrutura terciária, onde a proteína se dobra de modo que os lados hidrofílicos fiquem voltados para o ambiente aquoso e os lados hidrofóbicos fiquem voltados para o núcleo da proteína. A estrutura secundária leva hierarquicamente à estrutura terciária. Uma vez que a estrutura terciária é estabilizada por interações hidrofóbicas, pontes dissulfeto covalentes podem se formar entre dois resíduos de cisteína. Esses contatos não covalentes e covalentes criam um arranjo topológico específico na estrutura nativa. A estrutura terciária envolve uma única cadeia polipeptídica, mas interações adicionais entre cadeias dobradas podem levar à estrutura quaternária.

Em algumas proteínas, a estrutura terciária dá lugar à estrutura quaternária, que envolve a montagem ou co-montagem de subunidades já dobradas. Múltiplas cadeias polipeptídicas podem interagir para formar uma proteína quaternária totalmente funcional. O dobramento é um processo espontâneo impulsionado principalmente por interações hidrofóbicas, ligações de hidrogênio intramoleculares e forças de van der Waals, e é oposto pela entropia conformacional. A escala de tempo de dobramento de uma proteína isolada depende de seu tamanho, ordem de contato e topologia de circuito. Dentro das células, o processo de dobramento continua.