Post-translational modification

Après qu'une protéine a été synthétisée et libérée par un ribosome, elle peut subir des modifications covalentes appelées modifications post-traductionnelles (MPT). Ces modifications sont souvent réversibles et font partie de la régulation post-traductionnelle, qui contrôle les niveaux de protéine active. Un exemple irréversible est la protéolyse, ou dégradation des protéines. Les MPT permettent à la fonction d'une protéine de devenir plus variée et étendue que ce qui est directement spécifié par la transcription. Plus de 650 types de MPT ont été identifiés en 2023, et ils se produisent à la fois chez les eucaryotes et les procaryotes.

Les MPT peuvent être réalisées par des enzymes ou se produire spontanément. Elles sont importantes dans la signalisation cellulaire – par exemple, lorsque les prohormones sont converties en hormones. Les modifications peuvent avoir lieu sur les chaînes latérales des acides aminés ou aux extrémités C ou N de la protéine. Elles élargissent le répertoire chimique des 22 acides aminés standard en modifiant un groupe fonctionnel existant ou en en ajoutant un nouveau, comme un phosphate.

La phosphorylation, la MPT la plus courante, est très efficace pour contrôler l'activité enzymatique. De nombreuses protéines chez les eucaryotes et les procaryotes reçoivent également des attaches glucidiques par glycosylation, ce qui peut favoriser le repliement, améliorer la stabilité et jouer des rôles régulateurs. La lipidation, l'attachement de molécules lipidiques, cible souvent une protéine ou une partie de celle-ci vers la membrane cellulaire.

D'autres MPT impliquent le clivage de liaisons peptidiques, comme le traitement d'un propeptide en sa forme mature ou l'élimination de la méthionine initiatrice. La formation de ponts disulfure à partir de résidus cystéine est également considérée comme une MPT. Par exemple, l'hormone insuline est clivée deux fois après la formation des ponts disulfure, et un propeptide est retiré du milieu de la chaîne, laissant deux chaînes polypeptidiques reliées par des ponts disulfure.

Certaines MPT résultent d'un stress oxydatif. La carbonylation, par exemple, cible la protéine modifiée pour la dégradation et peut conduire à des agrégats protéiques. Des modifications spécifiques d'acides aminés peuvent servir de biomarqueurs pour les dommages oxydatifs. Les MPT et les ions métalliques ont un rôle crucial et réciproque dans la régulation de la fonction des protéines, influençant des processus comme la transduction du signal et l'expression des gènes. Les interactions dérégulées entre eux sont liées à des maladies telles que le cancer et les troubles neurodégénératifs.

Les sites qui subissent fréquemment des MPT sont ceux qui ont des groupes fonctionnels pouvant agir comme nucléophiles : les groupes hydroxyle de la sérine, de la thréonine et de la tyrosine ; les formes amines de la lysine, de l'arginine et de l'histidine ; l'anion thiolate de la cystéine ; les carboxylates de l'aspartate et du glutamate ; et les extrémités N et C. Bien que l'amide de l'asparagine soit un nucléophile faible, il peut servir de point d'attache pour les glycanes. Des modifications plus rares se produisent sur les méthionines oxydées et certains groupes méthylène dans les chaînes latérales. Les MPT peuvent être détectées expérimentalement à l'aide de techniques telles que la spectrométrie de masse, l'Eastern blot et le Western blot.

Les MPT qui ajoutent des groupes fonctionnels incluent l'attachement de groupes hydrophobes pour la localisation membranaire, comme la myristoylation (ajout de myristate, un acide saturé en C14), la palmitoylation (ajout de palmitate, un acide saturé en C16), l'isoprénylation ou prénylation (ajout de groupes isoprénoïdes comme le farnésol et le géranylgéraniol), la farnésylation, la géranylgéranylation et la glypiation (formation d'une ancre glycosylphosphatidylinositol via une liaison amide avec la queue C-terminale).

Des cofacteurs pour une activité enzymatique accrue peuvent également être ajoutés, notamment la lipoylation (attachement d'un groupe lipoate), l'attachement covalent de flavine mononucléotide ou de flavine adénine dinucléotide, l'attachement de l'hème C via des liaisons thioéther avec des cystéines, la phosphopantéthéinylation (ajout d'un fragment 4'-phosphopantéthéinyle à partir du coenzyme A) et la formation de base de Schiff rétinylidène.

Les modifications des facteurs de traduction incluent la formation de diphthamide (sur une histidine dans eEF2), l'attachement d'éthanolamine phosphoglycérol (sur un glutamate dans eEF1α), la formation d'hypusine (sur une lysine conservée de eIF5A chez les eucaryotes et aIF5A chez les archées) et l'ajout de bêta-lysine sur une lysine conservée du facteur d'élongation P chez la plupart des bactéries. Des groupes chimiques plus petits peuvent également être ajoutés, tels que l'acylation (y compris O-acylation, N-acylation et S-acylation), l'acétylation (ajout d'un groupe acétyle à l'extrémité N ou aux résidus lysine, inversée par la désacétylation), la formylation, l'alkylation (par exemple, groupes méthyle ou éthyle), la méthylation (généralement sur la lysine ou l'arginine, inversée par la déméthylation), l'amidation à l'extrémité C (formée par dissociation oxydative d'une glycine C-terminale), la monoaminylation (ajout de monoamines comme la dopamine, l'histamine ou la sérotonine aux résidus glutamine via la transamidation), la formation de liaison amide et l'ajout d'acides aminés (y compris l'arginylation via l'ARNt, la polyglutamylation de la tubuline et d'autres protéines, et la polyglycylation).